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浙大冷凍電鏡中心助力新冠項目攻關

2020-05-11 17:20 發布人:系統管理員

浙大冷凍電鏡中心助力新冠項目攻關

新型冠狀病毒SARS-CoV-2感染引起的新冠肺炎疫情已經在全球范圍大規模流行。至今,全球新冠肺炎確診病例超過360萬例,死亡病例逾25萬例。疫情發生以來,全球科研工作者和醫療工作者都在努力尋找有效藥物和治療手段。新型冠狀病毒遺傳物質復制機器RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)是新型冠狀病毒催化其遺傳物質RNA合成,病毒復制的關鍵蛋白,因而被認為是最重要的抗病毒藥物靶點之一。

2020年5月1日,浙江大學張巖課題組聯合中國科學院上海藥物研究所徐華強、許葉春課題組和以及中國醫學科學院北京協和醫院-清華大學醫學院張抒揚課題組在《科學》雜志發表了題為《Structural Basis for the Inhibition of the RNA-Dependent RNA Polymerase from SARS-CoV-2 by Remdesivir》的研究論文。研究團隊率先在國際上成功解析了瑞德西韋與新型冠狀病毒復制機器RdRp的冷凍電鏡三維空間結構,分辨率達到2.5埃。該工作揭示了瑞德西韋抗病毒機制的結構基礎,為更有效設計下一代抗新冠病毒抑制劑提供了更堅定的結構基礎。

 

新型冠狀病毒RNA聚合酶—RNA模板—瑞德西韋復合物的電鏡密度圖以及結構模型(瑞德西韋顯示為洋紅色)。

該工作中的冷凍電鏡數據采集和處理得到浙江大學冷凍電鏡中心的大力支持。疫情前期,中心電鏡暫停運行,由于疫情相關科研項目刻不容緩,中心向學校和醫學院提出申請,經過學校和學院層面的協調,中心冷凍電鏡3月初恢復運行,恢復運行方案一經確定,中心就保證了人力物力,全力支持新冠相關的重點攻關項目。張巖課題組于3月11日首次嘗試基于冷凍電鏡的RdRp結構生物學研究,并迅速完成了RdRp apo復合物的結構解析,空間分辨率達到2.8埃。但是在處理RdRp結合遺傳物質RNA以及抗病毒藥物瑞德西韋復合物的樣品上遇到了挑戰,遺傳信息RNA在冷凍制樣過程中受到氣液界面強烈剪切力的影響極易從RdRp上解離。

中心向張巖課題組提供綠色通道,保證相關人員全力奮戰,投入到對冷凍制樣條件的系統篩選和優化,最終于4月5日成功獲得分辨率為2.5埃的復合物結構,并于4月8日在bioRxiv上向全球公布了相關研究成果,并同時公開結構信息。

浙江大學冷凍電鏡中心是浙江大學“十三五規劃”及“雙一流”建設發展規劃重點建設的校級科研平臺,是浙江大學支撐世界一流大學建設的重大公共技術服務平臺之一。浙江大學是國內第四家、浙江省內第一家擁有冷凍電鏡中心的單位。中心人員承擔了國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金、浙江省自然科學基金等8個在研項目,對外合作及支持項目30余個。已經支撐發表了Science主刊論文3篇,IF>10的論文20篇;已經為浙江大學80多個課題組和50多個國內外單位提供了高水平的科研技術服務。中心熱忱歡迎大家一起開展技術和科研合作!

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